人参皂苷Rk1对Acetaminophen致小鼠急性肝损伤的保护作用及机制

                                                            来源:吉林农业大学硕士学位论文 作者:胡俊男

   肝脏作为人体的一种重要代谢器官,在清除毒性物质中起着重要的作用,但其发挥解毒作用的同时也可能被这些毒性物质损伤。目前,急性肝衰竭已成为影响全球人类健康的最主要疾病之一。而急性肝衰竭的发生可归因于多种因素,如病毒性感染,药物和毒素的刺激等。对乙酰氨基酚(Acetaminophen, APAP),又称扑热息痛,通常为白色结晶性粉末,具有解热镇痛作用,常用于治疗感冒发烧、关节痛、神经痛、偏头痛、癌痛及手术后疼痛等症。是目前应用最为广泛的一种解热镇痛药,虽然酰氨基酚在适当的剂量下使用是安全的,但过高剂量会造成严重的肝损伤。因此,如何防治酰氨基酚诱导的急性肝损伤极为重要。人参(Panax ginseng C.A.Mayer.)作为最著名的传统中药之一,在内分泌、免疫、心血管和中枢神经系统中表现出非常好的药理作用。而人参皂苷作为人参中的最主要成分,具有治疗糖尿病、抗肿瘤和抗炎症等多种功效。有研究表明,蒸制的人参比未蒸制的人参具有更好的药理作用。因为蒸制过程会使人参中原有的皂苷类成分转化为极性较小热裂解皂苷,如人参皂苷 Rg3、Rg5、Rk1、Rz1、F4 和 Rg6 等。黑参是由生晒参经过九蒸九晒制成的,含有大量的热裂解皂苷,如人参皂苷Rk1等,有报道表明黑参具有多种药理功效,如抗癌,抗炎和抗氧化等作用。

   人参皂苷 Rk1 是从黑参中提取的一种稀有皂苷,并发挥着很多药理功效,包括抗细胞凋亡,抗癌和抗血小板聚集等。尽管之前已经有报道表明发酵人参可以缓解 APAP 诱导的肝损伤,但关于黑参和人参皂苷 Rk1 对乙酰氨基酚诱导肝毒性的改善作用尚未报道。因此,我们研究了黑参和人参皂苷 Rk1 对该损伤的改善作用。重要的是,这是我们首次揭示黑参和人参皂苷 Rk1 的保肝作用及其潜在机制。

    人参皂苷为人参的主要活性成分,主要存在于五加科人参属植物中。研究表明,人参皂苷具有抗肿瘤、治疗糖尿病及抗炎症等作用。人参皂苷在不同人参加工品中,其结构、组成及含量有很大差异,人参皂苷经过热加工处理后可产生其次级皂苷,这类皂苷结构不同于其他次级皂苷,不仅涉及到糖基的水解,也包括C-20 位的脱水异构化,该类皂苷亦被称为“人参热裂解皂苷”。人参皂苷按其构型主要分为人参二醇型皂苷和人参三醇型皂苷,其中人参皂苷 Rk1 为二醇型皂苷主要的热裂解皂苷之一。

  有研究表明,相对于人参皂苷,人参热裂解皂苷在某些药理功效方面发挥着更好的作用,本文就近年来有关人参热裂解皂苷——人参皂苷 Rk1 的提取制备工艺、分离纯化技术及其药理活性研究概况进行综述,以期为人参皂苷 Rk1 的进一步开发利用提供参考依据。

  肿瘤是当今威胁人类健康最为严重的疾病之一,具有很高的致死率。目前,化疗作为恶性肿瘤主要的治疗方法之一,具有很强的副作用。在化疗过程中,化疗药物在杀死癌细胞的同时也会对人体正常组织细胞进行损伤,使患者产生呕吐等一系列反应,从而影响治效果。因此,寻找副作用小的抗肿瘤药物已日趋重要。人参作为一种低毒高效的天然植物药材,具有良好的抗癌作用,而人参中的主要有效成分人参皂苷,可通过抑制肿瘤细胞黏附、浸润增殖的形成,并促进肿瘤细胞凋亡以及逆转肿瘤多药耐药性等来预防及治疗肿瘤。人参皂苷 Rk1能够抑制人脐静脉内皮细胞的凋亡,同时以人参皂苷Rk1为基础设计的系列胆固醇类对人内皮细胞同样能够表现一定的抗凋亡作用。

  顺铂具有抗癌谱广、作用强、且与多种抗肿瘤药有协同作用,是当前在治疗肿瘤作用中最常用的药物之一。然而,由于其能够累积在肾小管上皮细胞内,因此,顺铂在治疗癌症的同时也会产生肾毒性,主要为肾小管损伤。之前有学者报道人参皂苷对顺铂致肾损伤具有显著的保护作用。人参经过微波热处理后产生的人参皂苷Rg5和Rk1能够通过调节炎症和细胞凋亡改善顺铂诱导的肾损伤。

  老年痴呆是症一种神经衰退性疾病,患者主要表现为记忆力、定向能力以及计算能力障碍等症状,其发病期主要为老年阶段。近年来,随着人口老龄化速度的加快,老年痴呆的发病率也逐年升高,目前已成为继心脏病、肿瘤、中风后的第四大死亡病因。因此,老年痴呆症的防治已迫在眉睫。有研究表明,人参皂苷 Rk1 能够显著抑制由酒精或莨菪碱引起的记忆功能障碍和神经保护,从而发挥增强记忆的功效。

  骨质疏松是以骨量减少以及骨的微观结构退化为特征,从而导致骨的脆性增加进而易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。目前,骨质疏松症被认为是一个严重影响公共健康的问题,随着人口老龄化速度的不断加快,骨质疏松症已经成为影响老年人,尤其是女性健康的最为常见问题之一。当前骨质疏松症的治疗以药物为主,能够降低骨折的发生率并提高骨质量和增加骨密度。人参皂苷Rg5和Rk1的混合物可以剂量依赖性地增加碱性磷酸酶的活性,并促进骨细胞分化及增长,从而对骨质疏松症起到治疗作用。结果表明人参皂苷Rk1和Rg5对骨质疏松等骨科疾病有一定的治疗作用。

  人参皂苷 Rk1 作为人参皂苷的一种热加工产物具有强大的药用价值,随着人们对该皂苷的进一步开发利用,其制备提取、分离纯化的工艺也逐步被完善。人参皂苷Rk1的制备通常以酸为催化剂,利用高压加热的方法,该方法节能高效且成本较低,适用于工业化生产。随着提取温度的不同,人参皂苷Rk1的提取率也存在明显差异,因此温度对于该类皂苷提取率的影响同样被各国学者广泛研究。虽然有关人参皂苷Rk1制备提取方法的报道较多,但方法都较为单一,缺乏创新。因此,其制备方法还有待进一步研究和开发。人参皂苷 Rk1 的分离纯化多以高速逆流色谱法来进行,也有学者利用硅胶柱层析法对其进行分离,但相比较高速逆流色谱法的操作更为简便且分离效率更高,更适用于对人参皂苷Rk进行分离及纯化,因此,高速逆流色谱法对于该皂苷的分离具有较高的实践意义。

  本章还对人参皂苷Rk1的药理作用进行了总结,表明该皂苷具有抗肿瘤、抗炎症、治疗肾损伤、治疗糖尿病、抗老年痴呆、治疗骨质疏松等强大药理作用,而其强大的药理作用在对人类疾病的治疗及新药开发等方面有深远的影响。但是,目前关于其药理作用的研究多为药理实验,而有关临床应用的研究还较少。随着对人参皂苷Rk1研究的不断深入,相信该皂苷会有更大的发展空间。


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