人参皂苷在肾脏的作用及机制研究(一)

来源:中华中医药学刊2012年3月第3卷 第3期  作者:仝旭珍 俞东容


       人参皂苷(Ginsenoside)是人参、西洋参、三七的主要活性成分之一,具有较强的生理活性,逐渐成为国内外研究的热点。在肾脏具有抗氧化应激、抗纤维化、改善微循环、抑制血小板聚集、Ca拮抗、提高免疫等作用。因此。研究人参皂苷单体的活性及作用机制对肾脏病临床应用有重大意义。

       人参化学成分复杂,随着现代分离和分析技术的进步, 目前分离得到50余种人参皂苷单体,分为3类:一类为原人参二醇型,主要有人参皂苷Rbl、Rb2、Rc、Rd、Rh2等;二类为原人参三醇型,有人参皂苷Re、Rf、Rgl、Rg2、Rhl等;三类为齐墩果酸型,有人参皂苷Ro、Rh3、Ri、F4等。其中5 种主要皂苷(人参皂苷Rbl、Rb2、Rc、Re和Rg1)占总皂苷的80%以上,往往作为主要人参皂苷进行研究,而Rd、Rg3、Rh2和Compound K等稀有皂苷,药理活性则优于人参皂苷,也逐渐成为研究的热点。人参皂苷Rbl(G—Rb1)通过肠道酶代谢为人参皂苷Rd、Rg3、F2、Compound K发挥作用,人参皂苷Rd具有广泛的生物活性,对心脑血管、神经系统、免疫系统等作用独特,在镇痛、神经保护作用方面,相对于其他单体皂苷也较强。人参皂苷Rgl(G—Rg1)是人参皂苷中含量较多、活性较强的人参皂苷三醇型的单体皂苷成分,在抗纤维化,促进血管生成以及在糖尿病肾病方面有突出作用。人参皂苷的结构因糖基侧链不同,显示出的性质和功能也有较大差异,不同的人参单体皂苷具有不同的药理活性,如三醇型皂苷Rgl和二醇型皂苷Rbl既有能保护心、肺、脑和。肾缺血一再灌注损伤共性,又有其个性:分别具有中枢兴奋和抑制作用。在结构上Rbl、Rd与Rh2的差异仅在C3和C20位上的糖基,Rbl有促进神经细胞生长的作用,Rd具有特异性阻断受体依赖性钙离子 通道的功能,在肾功能保护、调节免疫、抑制HeLa细胞生长、诱导COX一2产生、防辐射、镇痛、神经保护方面有独特作用;Rh2有较强的抗肿瘤活性。

1 抗氧化应激作用

       氧化应激参与了肾间质纤维化的发生发展,脂质过氧化是指在自由基的攻击下不饱和脂肪酸发生过氧化反应,从而生成一系列活性氧的复杂过程。脂质过氧化使膜完整性破坏,引发细胞周围炎症;丙二醛(MDA)是在氧自由基作用下发生脂质过氧化反应的一种产物,其本身也能破坏细胞膜的结构与功能,对细胞具有毒性,并能刺激间质细胞胶原基因表达MDA量的变化提示体内脂质过氧化,间接反映细胞损伤的程度。超氧化物歧化酶(SOD)能清除超氧化物阴离子,可拮抗脂质过氧化,其活力的高低可间接反映机体清除氧自由基的能力。人参皂苷具有清除氧自由基、对抗氧化损伤作用,减轻肾问质纤维化作用。

       研究发现单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠肾脏模型中羟自由基(OH·)、MDA的表达与间质相对面积呈正相关,SOD活性表达与问质相对面积呈负相关,人参皂苷Rbl干预后能显著降低MDA的水平,增强SOD的表达,从而减少UUO大鼠胶原在。肾间质的沉积减轻肾间质纤维化, 同时实验结果还显示:人参皂苷Rbl抑制了TGF—B1刺激的肾小管上皮细胞内的活性氧族(ROS),人参皂苷Rbl可以阻断ROS产生的来源,打断ROS放大TGF—B1致纤维化的效应和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的亚单位p47phox水平的升高,从而减少胶原一I(Col—I)和纤维黏连蛋白(FN)的形成,发挥其保护肾小管上皮细胞,抑制ECM分泌的作用,有利于肾小管问质纤维化的缓解。

       氧化应激参与了糖尿病及其并发症的发生,在人参皂苷Re治疗的模型大鼠血葡萄糖、总胆固醇和甘油三酯的水平明显减少,肾脏谷胱甘肽和丙二醛含量得到改善,证明在糖尿病大鼠人参皂苷Re可以降低血糖、血脂水平,阻止某些血管组织氧化应激的发生有重要的抗氧化作用。人参皂苷Rg3在脂多糖所致大鼠组织氧化损伤的预防作用:血清肌酐水平明显降低,人参皂苷Rg3还降低脂多糖所致肾中增多的细胞核因子(NF—kappaB),环氧酶一2(COX一2),诱导型氧化一氧化 氮合成酶(iNOS),血红素氧化酶(HO一1)蛋白的表达起到抗氧化作用。人参皂苷Rg3 还可阻止大鼠肾皮质中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和Ne一(羟甲基)赖氨酸蛋白的表达, 抑制氧化应激和高级糖基化终产物的形成,降低大鼠血脂水平及血肌酐、尿蛋白,保护糖尿病肾病损害。

2抗炎作用 

       研究发现人参皂苷可以控制中性粒细胞活化募集.减少组织炎症损伤,通过多途径调节细胞因子的释放,减轻全身及局部炎症反应损伤程度,减少单核/巨噬细胞活化聚集,参与了环氧合酶(COX)介导的炎症反应。糖尿病肾病(DN)的特征性病理变化是细胞外基质(ECM)在。肾小球系膜区及肾小管间质堆积所致,而ECM的聚集与肾组织内单核细胞的广泛浸润有关,单核细胞趋化因子一1(monocyte chemoattractant protein—l,MCP一1)是单核/巨噬细胞 (MO/M)特异性的趋化因子,对其有很强的趋化激活作用,在DN发生发展中起着很重要的作用,MCP一1通过介导MO/Map在肾脏的聚集和活化诱导其产生TGF—B、IL 一1、TNF—p等细胞因子直接参与肾脏的损伤过程。另外,MCP一1发动炎症反应,促进肾小球系膜细胞增生、促进增殖细胞核抗原(PCNA)表达增加和ECM沉积,加速肾小球硬化,对DN的进展起了重要作用。而Rgl、Rbl能不同程度的降低MCP一1mRNA及蛋白在实验性DN大鼠肾组织中的表达,明显改善糖尿病肾病导致的病理损伤,其中Rgl的作用优于Rbl 。通过表面增强激光解析及电离飞行时间质谱检测到:在DN中与CRP相匹配的特殊蛋白峰值与G—Re治疗同步的明显改变,表明人参皂苷Re可以改善糖尿病及其并发症通过减少炎症因子。

       研究显示,人参皂苷Rg1显著抑制了UUO模型大鼠输尿管梗阻导致的肾小管及间质细胞凋亡的增加,抑制了梗阻肾间质细胞Bcl一2蛋白表达,使Bcl一2与Bax比例下降;人参皂苷Rgl通过非Bcl一2一Bax线粒体途径选择性地抑制某些问质细胞的凋亡,主要是炎性细胞保护肾间质。还有实验发现人参皂苷Rgl治疗组血肌酐、24h尿蛋白、血CRP、TNF一0l、ED一1、TGF一131明显降低,表明Rgl能显著减少TGF—B1和炎症反应因子水平。

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