人参皂苷在肾脏的作用及机制研究(二)

来源:中华中医药学刊2012年3月第3卷 第3期  作者:仝旭珍 俞东容


人参(Panax ginseng C1 A1 Meyer)是我国传统的名贵中药材,具有大补元气、补脾益肺、生津止渴、安神益智等功效。化学成分复杂,生物活性广泛,药理作用独特。人参皂苷(Ginsenoside)是其主要活性成分,同时存在于西洋参、三七之中,具有多种的药理作用:如增强免疫力,改善缺血再灌注,清除自由基,抑制钙超载,抑制细胞凋亡,促进细胞再生修复,抗衰老,抗肿瘤等,在心、脑、肾等组织器官发挥作用,近年来,国内外在其活性及机制方面进行了大量研究,本文就人参皂苷单体在肾脏方面的相关研究进行综述。

目前研究分布于肾脏的人参皂苷单体Rbl、Rb2、Rg2、Re、Rd等。Rbl、Rb2、Rg2经尿排泄。现代医学发 现人参皂苷对肾脏具有抗氧化、抗纤维化、改善微循环、抗血管增殖、抑制血小板聚集、ca抗拈、抗炎、提高免疫等生理活性,能降低血糖、降低血脂,保护糖尿病肾病,改善肾功能。

1、Ca2 拮抗作用 

细胞内Ca超载是缺血/再灌(ischemia/reperfusion,I/R)和缺氧/再复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤中为重要的机制。受体操纵(ROCC)和钙贮库调控(SOCC)钙离子通道广泛分布于兴奋性细胞和非兴奋性细胞中,它们在细胞增殖、细胞凋亡、缺氧再灌注中起着重要作用。人参皂苷Rd是一种血管平滑肌ROCC和SOCC钙离子通道抑制剂,可以通过ROCC和SOCC途径显著地抑制受体操纵性Ca2内流,而对血管平滑肌细胞电压依赖的 钙离子通道(VDCC)和ca2释放没有作用 。肾脏作为高灌注器官极易发生缺血再灌注损伤,此时肾脏的功能和组织结构都可以造成明显的损伤,肾脏细胞膜Na 一K 一 ATP酶活性降低,进而可引起细胞内外离子转运异常,使细胞内Na不能及时排出,Na跨质膜梯度下降,激活Na/ca 交换系统,使ca进入细胞内形成钙超载。缺血再灌注使ca 一ATP酶活性降低,细胞膜钙泵和肌浆网钙泵功能障碍,使胞外ca内流失控,而胞内ca的排出、贮存障碍,造成细胞内钙超载。由缺血再灌注导致的急性肾功能衰竭十分常见,如严重烧伤、出血、感染性休克时肾血流量急剧减少,恢复灌注可使肾功能损伤继续加重,也是造成原发性移植肾功能损伤和移植失败的主要原因 。实验发现人参皂苷Re可提高肾脏组Na 一 K 一ATP酶和ca“一ATP酶的活力,抑制细胞内钙离子浓度的升高,减轻由于钙超载引起的各种细胞损伤和细胞凋亡发生,减轻肾小管上皮细胞损伤,起到保护肾脏缺血再灌注损伤的作用。在OGD—Rep(氧和葡萄糖损伤和修复)诱导的缺血损伤实验中,人参皂苷Rb3显著抑制缺血性损伤导致的细胞凋亡、ca升高、线粒体膜电位的减少,增加细胞Bcl一2蛋白的表达,同时减少细胞色素一C(cytochrome —c)、caspase一3和Bax蛋白质的表达,抑制细胞凋亡蛋白 酶caspase一3、caspase一8、caspase一9的活性。

2、对多种肾固有细胞作用 

人参皂苷Rd对不同类型。肾脏细胞有多重活性,不仅可抑制近曲小管上皮细胞增殖,对肾小球系膜细胞增殖也有抑制作用。肾小管上皮细胞一肌成纤维细胞转分化(tu— bularpithelial myofibroblast transdifferentiation,TEMT)可能在肾间质纤维化发病机制中起了重要作用,转化生长因子一B1(TGF—p1)参与了并在其中起着重要作用,研究发现Rg1能有效抑制TGF一131诱导的肾小管上皮细胞表型转化和细胞外基质的形成,有效改善肾脏纤维化。可能是抗肾间质纤维化的有效单体成分。研究发现无论是口服还是静脉注射,Rg1在肾脏均有较高的分布。在缺血再灌注体内外实验中人参皂苷Rb1组肾小管坏死面积显著减少(P<0.01),能降低血清MDA及SOD下降的程度,使肾小管上皮增生明显活跃,保护缺血/再灌注(t/R)。肾小管损伤,加速小管上皮细胞的修复,保护急性肾小管损伤。在单侧输尿管梗阻模型中:人参皂苷Rg1可能通过Bcl一2一Bax 线粒体途径促进一些间质细胞的凋亡(主要是成纤维细 )从而起到抑制肾小管细胞凋亡的作用。肾近端小管细胞(PTCS)增殖是肾病的常见特征,而表皮生长因子(EGF)是PTCS的强有丝分裂原。研究发现:人参总皂苷完全抑制对EGF诱导的C—jun基因表达,从而完全抑制PTCS增殖。近年来,由药物治疗和检查副作用引起的肾功能损害呈增高趋势,在顺铂诱发的急性肾衰大鼠试验中,人参皂苷Rd组血尿素氮、血肌酐、尿糖、钾、钠水平明显降低,肾组织某些DNA片段不明显,表明人参皂苷保护肾近曲小管细胞作用可能与DNA片段分裂有关。另一项实验通过测定胸腺嘧啶[3H]的吸收,人参皂苷Rd抑制小鼠巨噬细胞的增殖,表明人参皂苷Rd能强烈地抑制肾 小球系膜细胞增殖,改善肾功能。有研究UUO大鼠的肾小管上皮细胞、肾间质细胞中Bax、PCNA蛋白表达显著增多,及肾间质、肾小球中TGF—B1蛋白表达显著增多证实人参皂苷Rg1有抑制梗阻肾小管上皮细胞凋亡、促进上皮细胞增殖的作用。补体复合物C5b一9所致足细胞损伤是膜性肾病的主要特征,研究发现人参皂苷Rg1可在补体介导中保护足细胞损害,通过抑制F一肌动蛋白损伤,降低活性氧 ROS的产生,并能抑制P38激酶途径激活。

3、改善肾组织基质金属蛋白酶的表达 

基质金属蛋白酶2(MMP一2)、MMP一9是基质金属酶家族(MMP)的成员,主要参与血管基底膜主要结构成分一Ⅳ型胶原(Col1V)的降解,与慢性肾脏病的进展关系密切。 研究发现糖尿病高血糖所致的诸多因素导致肾小球 MMP一2、MMP一9的表达下降在先,从而引起Col1V的降解减少,Col1V的积累增加,ColIV表达上升,导致肾小球硬化的发生,人参皂苷可提高大鼠肾小球MMP一2的表达,减少ColIV的积累,Col1V的表达降低,减轻尿白蛋白排泄、延缓了肾小球硬化。

以上研究表明,人参皂苷在肾脏抗炎、抗氧化和促进血管生成中起着重要的作用,目前研究较多为主要人参皂苷单体Rb1、Rg1,其作用途径为清除氧自由基及相关酶,抑制肾脏细胞增殖、促纤维化因子(如TEMT、TGF一1、PCNA蛋白等)和抑制炎症因子(如MCP一1、TNF—Ot)方面。目前被视为新研究热点的稀有人参皂苷拥有强大的药理活性,虽在肾脏作用途径还不够明确,各单体间的疗效差异亦不够完善,但随着实验方法和实验证据的发展,相信更多单体及新作用靶点将不断涌现,为临床使用使用人参、三七类中药治疗肾脏病变提供更全面具体的理论依据和实践指导。

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